Алкаптонурия

Если цвет мочи стал темным, коричневым или даже черным — это всегда повод насторожиться. Такое изменение может говорить как о простом обезвоживании, так и о серьезных проблемах с печенью и почками. Но в ряде случаев это признак редкого наследственного заболевания — алкаптонурии.

Почему моча темнеет: главные причины

Цвет моче в норме придают пигменты урохромы (в частности, урохром А и урохром Б), которые образуются при распаде гемоглобина. Именно они окрашивают мочу в соломенно-желтый цвет. Интенсивность окраски зависит от концентрации мочи: при обезвоживании она становится темнее, а при большом количестве жидкости — светлее.

Причины потемнения мочи:

• обезвоживание;
• продукты и лекарства — свекла, ревень, ягоды, препараты (нитрофурантоин, метронидазол, слабительные с сенной) меняют цвет мочи;
• гепатит, цирроз (моча становится цвета темного пива);
• гломерулонефрит, камни в почках, инфекционное поражение почек (в моче появляются эритроциты, придающие ей розовый, красный или коричневатый оттенок);
• алкаптонурия [1].

Что такое алкаптонурия

Алкаптонурия — это редкое наследственное заболевание, связанное с нарушением обмена одной из аминокислот — тирозина. У таких пациентов в организме с рождения не хватает специального фермента, который расщепляет гомогентизиновую кислоту — промежуточный продукт обмена аминокислот тирозина и фенилаланина. В результате происходит повышение уровня кислоты в крови и ее накопление в соединительных тканях, а затем выделение с мочой. При контакте с воздухом гомогентизиновая кислота окисляется, что приводит к потемнению мочи [2].

Главная опасность заболевания — развитие охроноза. Так называют отложение меланиноподобного пигмента в соединительной ткани, которое внешне проявляется пигментацией ушных раковин и белков глаз. Со временем заболевание может привести к тяжелому остеоартриту, поражению сердечных клапанов и почек [3].

Причины развития алкаптонурии

В основе развития болезни лежит генетический дефект, затрагивающий ген HGD, который отвечает за производство фермента гомогентизиновой оксидазы.

Механизм развития болезни:

• в организм поступают белки, содержащие аминокислоты тирозин и фенилаланин;
• в норме они должны полностью расщепляться. При алкаптонурии процесс останавливается на этапе образования гомогентизиновой кислоты (ГК);
• ГК не может метаболизироваться и поступает в кровь;
• часть кислоты выводится почками в виде мочи. На воздухе она окисляется, моча темнеет;
• другая часть ГК накапливается в хрящах, сухожилиях, коже и других соединительных тканях [1].

Факторы риска алкаптонурии

Главный фактор риска болезни — отягощенная наследственность. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что для проявления болезни ребенок должен получить две копии дефектного гена — по одной от каждого родителя. Сами родители при этом обычно здоровы, и выступают лишь бессимптомными носителями [4].

Вероятность рождения больного ребенка у такой пары составляет 25% при каждой беременности. Риск значительно повышается в семьях, где практикуются близкородственные браки.

Если в семье уже есть случаи этого заболевания, это прямое указание на повышенный генетический риск для потомства. Поэтому молодым парам из таких семей настоятельно рекомендуется медико-генетическое консультирование на этапе планирования беременности. В ряде случаев возможна пренатальная диагностика для определения статуса плода.

«Алкаптонурия — классический пример менделевского наследования. Мутация в гене HGD нарушает работу фермента гомогентизиновой оксидазы, что и запускает весь каскад проблем. Без дефекта в копиях гена болезнь не проявится, поэтому так важен семейный анамнез».

Бадрина Ольга, Провизор и медицинский редактор. На протяжении семи лет работала в Сибирском клиническом центре ФМБА России, прошла путь от фармацевта до старшего провизора и руководителя преддипломной практики студентов Красноярского государственного медицинского университета.

Симптомы: на что обратить внимание

Симптомы алкаптонурии специфические — это классическая триада.

Специфические симптомы:

• потемнение мочи на воздухе (самый ранний признак);
• охроноз — синевато-серая пигментация соединительных тканей (белков глаз, ушных раковин, кожи);
• охронотическая артропатия — прогрессирующее поражение крупных суставов и позвоночника [4].

Темная моча у детей

У детей обезвоживание наступает быстрее, чем у взрослых — это частая и обычно легко устранимая причина. Однако стойкое потемнение мочи до черного или коричневого цвета с рождения — ключевой симптом, позволяющий заподозрить у ребенка наследственную патологию, такую как алкаптонурия. [1].

Темная моча при беременности

Во время беременности возможны естественные причины потемнения мочи — она концентрируется из-за дегидратации (если женщина мало пьет в течение дня) или приема витаминов группы B. Но важно не пропустить патологию, например холестаз, который может угрожать здоровью матери и ребенка.

Любое стойкое потемнение мочи — повод для срочной консультации с акушером-гинекологом.

Темная моча у пожилых людей

С возрастом риск обезвоживания растет из-за притупленного чувства жажды — естественные механизмы начинают работать менее эффективно. Мозг может не посылать достаточно четкие сигналы о том, что организму требуется жидкость, даже когда ее уже не хватает.

Главное в этом случае — это постоянно напоминать пожилым родственникам о том, что надо попить воды либо ставить на видное место графин с водой.

Осложнения алкаптонурии

Заболевание прогрессирующее, и его главная опасность заключается в развитии системных осложнений, объединенных понятием охроноз. Это процесс отложения темного пигмента в соединительных тканях по всему телу, что приводит к их повреждению и нарушению функции.

Поражение опорно-двигательного аппарата: охроническая артропатия

Наиболее частое и инвалидизирующее осложнение. Пигмент накапливается в хрящах крупных суставов и позвоночника, вызывая их разрушение.

В суставах развивается тяжелый остеоартрит — первыми обычно страдают коленные, тазобедренные и плечевые суставы. Появляется боль, скованность, хруст и выраженное ограничение подвижности. На поздних стадиях единственным решением становится эндопротезирование суставов.

В позвоночнике пигмент откладывается в межпозвонковых дисках, которые становятся хрупкими и кальцифицируются. Это приводит к сильным болям в спине, снижению гибкости и нарушению осанки.

«Охронический артрит у человека может быть неотличим от обычного остеоартроза, если не искать специфические "маячки" — пигментацию склер и ушных раковин. Именно боль в спине и суставах зачастую становится первой причиной, по которой взрослый человек узнает о своем диагнозе» [6], [5].

Бадрина Ольга, Провизор и медицинский редактор. На протяжении семи лет работала в Сибирском клиническом центре ФМБА России, прошла путь от фармацевта до старшего провизора и руководителя преддипломной практики студентов Красноярского государственного медицинского университета.

Сердечно-сосудистые осложнения

Гомогентизиновая кислота поражает сердечные клапаны и стенки сосудов. Это приводит к ряду осложнений. Так, пигмент откладывается на аортальном и митральном клапанах, вызывая их уплотнение, кальцификацию и сужение (стеноз). Со временем это приводит к сердечной недостаточности и часто требует хирургической замены клапана.

Кроме того, снижается эластичность артерий, повышается риск атеросклероза и артериальной гипертензии.

Мочекаменная болезнь и поражение почек

Гомогентизиновая кислота выводится через почки, что создает высокий риск образования камней в них.

Камни могут:

• блокировать мочевыводящие пути;
• вызывать сильные боли и способствовать развитию хронической болезни почек;
• у мужчин аналогичный процесс может приводить к камням в предстательной железе.

Когда стоит обратиться к врачу

Не стоит откладывать визит к терапевту, если человек замечает, что потемнение мочи сохраняется больше двух дней и не связано с обезвоживанием или приемом лекарств, изменение цвета сопровождается болью (в животе, пояснице, суставах) или моча стала темной на фоне пожелтения кожи и склер.

Немедленно обратиться за консультацией к педиатру нужно, если черная или коричневая моча появилась у ребенка.

Диагностика алкаптонурии

Если диагноз «алкаптонурия» не был поставлен в детстве, то диагностический поиск начинается с консультации терапевта. На приеме врач подробно расспрашивает о жалобах, образе жизни, принимаемых лекарствах и наследственных заболеваниях.

Поскольку болезнь затрагивает многие системы организма, может потребоваться консультация нескольких специалистов: ревматолога, кардиолога, офтальмолога, ортопеда, нефролога, генетика.

Лабораторная диагностика

Чтобы проверить функцию печени и почек, врач может рекомендовать базовый набор анализов для оценки общего состояния организма — общий анализ мочи, а также биохимический анализ крови, включающий тесты на билирубин, печеночные ферменты (АЛТ и АСТ) и креатинин.

Наиболее информативным методом для подтверждения алкаптонурии считается количественное определение гомогентизиновой кислоты и ее производных в моче. Часто это исследование выполняется в составе комплексного анализа.

Генетическая диагностика алкаптонурии

Молекулярно-генетическое исследование позволяет с высокой точностью подтвердить диагноз «алкаптонурия». Анализ направлен на поиск мутаций в гене HGD, расположенном на длинном плече третьей хромосомы.

Когда назначают генетический тест:

• для подтверждения диагноза при сомнительных результатах биохимического анализа;
• обследование братьев, сестер и родителей пациента для выявления бессимптомных носителей;
• планирование беременности для пар, входящих в группу риска.

Профилактика рождения ребенка с алкаптонурией

Для семей, где оба партнера — носители мутации в гене HGD, современная медицина предлагает эффективные методы профилактики, например, предимплантационное генетическое тестирование (ПГТ-М) в рамках ЭКО. До переноса эмбриона в матку врачи исследуют его генетический материал и выбирают для переноса только те эмбрионы, которые не унаследовали заболевание.

Также во время беременности могут провести пренатальную диагностику: биопсию ворсин хориона (на 10–13 неделе) или амниоцентез (на 16–20 неделе). Полученный материал анализируют на наличие мутаций в гене HGD.

Инструментальная диагностика

Инструментальная диагностика заболевания направлена на выявление характерных изменений в тканях и органах, вызванных накоплением гомогентизиновой кислоты и развитием охроноза. Она обычно дополняет лабораторные исследования.

Основные инструментальные методы:

• УЗИ брюшной полости — для оценки состояния печени, желчного пузыря, почек;
• рентгенография суставов и позвоночника — при охронозе на снимках видны характерные кальцификаты и сужение суставной щели.

Лечение: можно ли помочь при алкаптонурии

Этиотропного лечения, которое устраняло бы причину алкаптонурии, не разработано. Терапия носит симптоматический характер.

Что помогает при алкаптонурии:

• обезболивающие препараты — для купирования суставных болей;
• высокие дозы витамина С (аскорбиновой кислоты) — замедляют процесс окисления и отложения гомогентизиновой кислоты в тканях;
• диета с низким содержанием фенилаланина и тирозина — пациенты ограничивают потребление высокобелковых продуктов (мяса, рыбы, сыра, яиц).

Особенности лечения алкаптонурии у разных групп пациентов

Тактика лечения кардинально отличается у детей и взрослых, так как преследует разные цели на разных этапах жизни.

Основной метод лечения у детей — диетотерапия под строгим контролем врача-диетолога и генетика. Цель — максимально отсрочить начало и тяжесть осложнений. Рацион с ограничением предшественников гомогентизиновой кислоты — аминокислот фенилаланина и тирозина — может помочь снизить нагрузку на организм.

Такой подход требует регулярного мониторинга нутритивного статуса и уровня аминокислот в крови, чтобы обеспечить нормальный рост и развитие, предотвратив при этом дефицит незаменимых веществ [8].

У взрослых и пожилых на первый план выходит борьба с осложнениями. К моменту постановки диагноза у взрослых, как правило, уже имеются необратимые изменения. Поэтому фокус смещается на симптоматическое лечение и улучшение качества жизни.

У взрослых используют:

• противовоспалительные препараты — для купирования хронического болевого синдрома;
• физиотерапию и лечебную физкультуру — помогают сохранить подвижность суставов и поддержать мышечный корсет;
• хирургическое лечение — при тяжелых осложнениях [2].

Прогноз и профилактика алкаптонурии

Заболевание не сокращает продолжительность жизни, но значительно снижает ее качество из-за прогрессирующего поражения внутренних органов и суставов.

Специфической профилактики алкаптонурии нет. Но парам, в семьях которых есть случаи болезни, крайне рекомендуется пройти медико-генетическое консультирование, чтобы определить индивидуальный риск рождения ребенка с таким диагнозом.