Инсулинорезистентность — причины, симптомы, диагностика и лечение

Инсулинорезистентность — состояние, при котором клетки слабо реагируют на инсулин. В ответ организм вырабатывает его больше, что со временем нарушает обмен веществ, и повышает риск развития сахарного диабета 2-го типа, ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний.

Глюкоза и инсулин. Механизм действия инсулина

Глюкоза — основной источник энергии для организма.

Инсулин — это гормон, который вырабатывается в поджелудочной железе. Eго основная цель «сопроводить» глюкозу из кровотока в органы, которые в ней активно нуждаются: мышцы, мозг.

Инсулин в норме вырабатывается поджелудочной железой только в ответ на попадание глюкозы кровоток, куда она, в свою очередь, попадает путем всасывания из кишечника. Таким образом, натощак у здорового человека уровень инсулина должен быть низким, так как стимула для его выработки — глюкозы — в кровотоке нет.

После завтрака, то есть после того, как глюкоза попала в кишечник, а затем в кровоток, поджелудочная железа получает сигнал о необходимости выработки инсулина, который, попадая в кровь, помогает глюкозе попасть из кровотока в клетки.

Но иногда этот механизм нарушается — так реализуется сахарный диабет. При нем глюкоза в организме есть (даже в избыточном количестве), но из-за отсутствия инсулина (при сахарном диабете 1-го типа) или при дефектах действия инсулина (сахарный диабет 2-го типа) глюкоза оказывается «заперта» в кровотоке, органы фактически «голодают», не имея доступа к источнику энергии.

В такой ситуации клетки пытаются найти альтернативный источник энергии, которым часто становятся жиры. Однако при окислении жиров образуется не только энергия, но и кетоны — побочные продукты распада, которые (при их избыточном количестве) могут стать причиной комы (такое состояние часто наблюдается в дебюте сахарного диабета 1-го типа, является жизнеугрожающим и обычно требует проведения реанимационных мероприятий для нормализации состояния).

Что такое инсулинорезистентность, в каких ситуациях она возникает

Все гормоны в организме (кроме инсулина) являются контринсулярными — это значит, что их физиологические эффекты противоположны эффектам инсулина. Так, контринсулярными гормонами являются половые гормоны, гормон роста, гормоны щитовидной железы.

Именно поэтому в подростковом возрасте, когда возникает избыточная продукция половых гормонов, а также реализуется пик выработки гормона роста, накапливается жировая ткань, возникает инсулинорезистентность — сниженный ответ клеток на действие инсулина, так называемая нечувствительность к инсулину.

Предполагается, что в пубертате это физиологический ответ на повышение концентрации контринсулярных гормонов в крови. До конца неизвестно, какие именно патофизиологические механизмы лежат в основе этого состояния в пубертатном периоде.

Впервые о физиологической пубертатной инсулинорезистентности заговорили в 1986 году, когда заметили, что подросткам с сахарным диабетом 1-го типа сложнее контролировать уровень сахара, чем детям допубертатного возраста [1]. Впоследствии стало известно, что клетки тканей и органов у подростков с сахарным диабетом и без него, менее чувствительны к эффектам инсулина [1].

Физиологическая инсулинорезистентность у подростков обычно носит временный характер. Кроме этого, физиологическая инсулинорезистентность может наблюдаться у беременных женщин, в периоды голодания, сопутствующих инфекционных заболеваний. Однако причины инсулинорезистентности могут быть и патологическими, например, в ситуациях, когда инсулинорезистентность возникает вторично в ответ на другое потенциально приводящее к повышению уровня сахара крови состояние. Такое бывает при феохромоцитоме — опухоли, избыточно вырабатывающей контринсулярные адреналин и норадреналин, или глюкагономе — опухоли, избыточно продуцирующей контринсулярный глюкагон [2].

Инсулинорезистентность обычно сопровождается гиперинсулинемией — состоянием, при котором инсулин вырабатывается поджелудочной железой в избыточном количестве. Целью такой компенсаторной гиперинсулинемии является преодоления нечувствительности тканей к инсулину.

Феохромоцитома и глюкагонома относятся к вторичным приобретенным вариантам инсулинорезистентности, однако это крайне редко встречающиеся заболевания в практике эндокринолога. Наиболее часто причиной инсулинорезистентности становится ожирение.

Инсулинорезистентность у пациента с избытком веса является следствием набора массы тела, а не его причиной, поэтому лечение только инсулинорезистентности недостаточно эффективно в отношении собственно снижения веса. Кроме этого, инсулинорезистентность чаще ассоциирована с висцеральным ожирением — состоянием, при котором жир избыточно откладывается вокруг живота, а не на бедрах, как, например, при гиноидном подтипе ожирения.

«Именно висцеральное ожирение (окружность талии для представителей европеоидной расы ≥80 см для женщин и ≥94 см для мужчин) является фактором риска развития сахарного диабета 2 -го типа, атеросклероза (повышения уровня холестерина и формирование атеросклеротических бляшек, закрывающих просвет сосуда), повышения артериального давления (артериальной гипертензии) как компенсаторной реакции в ответ на сужение просвета сосудов и разрыва сосудов головного мозга (инсульта) и сердца (инфаркта) впоследствии. Кроме того, отложение жира вокруг живота является ступенью к развитию жирового перерождения печени (гепатозу) и поджелудочной железы (липоматозу)».

Астафьева Вероника Вячеславовна, Врач-терапевт, стаж 11 лет

Кроме приобретенных форм инсулинорезистентности, существует отдельная группа заболеваний, сопровождающихся очень высокими уровнями инсулина в крови. Это врожденные формы инсулинорезистентности.

Известны такие тяжелые, фактически жизнеугрожающие состояния, как синдром Рабсона — Менденхолла и синдром Донохью [4]. Оба состояния обусловлены гомозиготной мутацией в гене рецептора к инсулину INSR. Наследование гомозиготной мутации означает, что обе копии гена, как отцовского, так и материнского происхождения, являются дефектными, соответственно, они являются основой формирования дефектного белка — рецептора к инсулину, в связи с чем инсулин не может правильно воздействовать на свой рецептор на мембране клеток и реализовать необходимые эффекты.

Высокая частота гомозиготных мутаций по понятным причинам значимо выше в регионах с высокой частотой близкородственных браков [5].

Ранее смертность детей с синдромом Донохью в первые годы жизни была крайне высокой, однако к настоящему моменту, благодаря непрерывной подкожной помповой терапии рекомбинантным инсулиноподобным фаткором роста 1-го типа (рекомбинантным ИФР-1), качество и сроки жизни таких детей значимо улучшились [4].

Гетерозиготные мутации гена рецептора к инсулину ассоциированы с развитием относительно менее тяжелой инсулинорезистентности — инсулинорезистентности типа А [6].

Заподозрить такое состояние у девушки возможно по очень высокому уровню инсулина натощак или в ходе перорального глюкозотолерантного теста, выраженным кожным признакам инсулинорезистентности, нерегулярному менструальному циклу, повышенному уровню тестостерона в крови, то есть проявлениям синдрома поликистозных яичников у пациентки без выраженного избытка веса [6].

Кроме состояний, ассоциированных с дефектом рецептора к инсулину, в группу врожденных причин инсулинорезистентности включают наследственные липодистрофии: орфанные, то есть очень редкие, патологии, при которых наблюдается потеря (атрофия) подкожно-жировой ткани на фоне ее отложения в нехарактерных, нетипичных для этого местах [7].

Частота встречаемости 1:1 000 000 населения. Известно более 20 генов, при дефектах в которых развиваются липодистрофии, например, LMNA, PPARG, PPARγ, FBN1, AGPAT2 [7].

Симптомы инсулинорезистентности

«Классическими симптомами инсулинорезистентности считают кожные проявления (акантоз, фолликулярный кератоз, папилломатоз) и признаки инсулинозависимой гиперандрогении у девушек, связанные с развитием синдрома поликистозных яичников».

Астафьева Вероника Вячеславовна, Врач-терапевт, стаж 11 лет

Общие проявления:

• усталость, особенно после еды;
• повышенный аппетит, частое чувство голода;
• трудности с похудением, набор веса, особенно в области живота (абдоминальное ожирение);
• сонливость после приема пищи;
• утолщения и потемнение кожи (чаще в области шеи, подмышек);
• повышенная жирность кожи, склонность к угревой сыпи;
• повышенное артериальное давление;
• повышенный уровень триглицеридов и «плохого» холестерина (ЛПНП), снижение «хорошего» (ЛПВП);
• склонность к воспалениям и медленному заживлению ран;
• чувство «тумана» в голове, снижение концентрации внимания;
• частая жажда и учащенное мочеиспускание;
• у женщин — нарушения менструального цикла, поликистоз яичников (СПКЯ), рост волос по мужскому типу (гиперандрогения);
• у мужчин — снижение уровня тестостерона.

Последствия инсулинорезистентности

Инсулинорезистентность потенциально может привести к развитию сахарного диабета 2-го типа. Ранее считалось, что в развитии сахарного диабета 2-го типа главную роль играет именно инсулинорезистентность в отличие от диабета 1-го типа, при котором бета-клетки, вырабатывающие инсулин в поджелудочной железе, подвергаются «аутоагрессии» и разрушаются, вследствие чего возникает тотальный дефицит инсулина в крови.

Однако на настоящий момент известно, что у пациентов с ожирением, в том числе и у детей, при развитии диабета 2-го типа, кроме инсулинорезистентности, возникает в том числе частичный дефицит инсулина [9].

Почти у каждого второго подростка с ожирением отмечается повышение уровня глюкозы натощак или через два часа после еды, то есть имеется предиабет [9]. При этом при сравнении этой группы детей с группой подростков с ожирением, но без преддиабета, разницы в показателях инсулинорезистентности между группами не отмечалось, что, вероятно, объясняется наличием пока неизученных других факторов и механизмов, способствующих развитию преддиабета у подростков с выраженным избытком веса [9].

К сожалению, сахарный диабет рано или поздно разовьется у всех пациентов с инсулинорезистентностью, независимо от причин этого состояния: у и пациентов с ожирением, и у пациентов с липодистрофиями, и у пациентов с врожденными дефектами гена, кодирующими рецептор к инсулину. Среди всех случаев сахарного диабета на долю врожденных заболеваний, ассоциированных с тяжелой инсулинорезистентностью, приходится до 0,5% [10].

Для инсулинорезистентности, развившейся на фоне ожирения, характерно повышение общего холестерина, триглицеридов, снижение уровня так называемого хорошего холестерина — липопротеидов высокой плотности, и повышение уровня «плохого» холестерина — липопротеидов низкой плотности и жирового перерождения печени.

Однако это наблюдается не у всех пациентов с инсулинорезистентностью. Так, у пациентов с врожденными причинами инсулинорезистентности, например, при инсулинорезистентности типа А, в основе которой лежит дефект инсулинового рецептора, нарушений жирового обмена и неалкогольной жировой болезни печени наблюдаться не будет. В отличие от пациентов с липодистрофическими состояниями, как генерализованными, так и парциальными, при которых тоже отмечается выраженная инсулинорезистентность и гиперинсулинемия [7], [11], [12].

Таким образом, отсутствие нормального уровня общего холестерина крови и его фракций, и отсутствие жировой дистрофии печени может стать поводом для пересмотра причины инсулинорезистентности у пациента.

Диагностика инсулинорезистентности

Как правило, у пациентов с инсулинорезистентностью отмечается гиперинсулинемия, то есть повышенный уровень инсулина в крови натощак или его значимое повышение в ходе перорального глюкозотолерантного теста.

Как следствие инсулинорезистентности, может отмечаться впоследствии повышение уровня глюкозы натощак или в ходе перорального глюкозотолерантного теста, повышение гликированного гемоглобина — среднего показателя уровня сахара крови за последние три месяца.

Диагностику нарушений жирового обмена, как последствия инсулинорезистентности, проводят посредством оценки уровней общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой плотности и липопротеидов низкой плотности.

При нерегулярном менструальном цикле или его отсутствии у девушки с выраженным избытком веса рекомендовано провести ультразвуковое исследование органов малого таза на 3–5 день от начала очередной менструации и в этот же период исследовать уровень половых гормонов в крови: лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола и общего тестостерона.

Для оценки жирового перерождения печени проводится ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

Лечение инсулинорезистентности

Так как наиболее частой причиной инсулинорезистентности является избыток веса, необходимо «бороться» в первую очередь именно с ним.

Основными принципами лечения является снижение суточного калоража рациона, максимально переносимое исключение жирной пищи и «быстрых» углеводов. При этом можно практически не ограничивать потребление овощей, фруктов, ягод, рыбы, морепродуктов, так как они являются низкокалорийными (менее 120 ккал на 100 г).

Однако для разработки персонализированной программы диеты рекомендовано обратиться к диетологу. Также пациенту может быть рекомендовано обращение к психологу для работы с «эмоциональным голодом».

«С моей точки зрения, как детского эндокринолога, кандидата медицинских наук, научного кафедрального сотрудника, выступающего с докладами на зарубежных конференциях, сотрудника федерального центра, ежедневно консультирующего десятки пациентов со всей России, проблема устранения основной причины инсулинорезистентности, а именно лишнего веса недооценивается не только пациентами, но и врачами. Известно, что ожирение имеет наследственную предрасположенность, но “корень” проблемы — в пищевых привычках в семье».

Астафьева Вероника Вячеславовна, Врач-терапевт, стаж 11 лет

Лечение инсулинорезистентности обязательно включает в себя физическую активность. Рекомендуемые физические нагрузки для снижения веса предполагают занятия, длительностью не менее 150 минут в неделю [13].

На инсулинорезистентность влияют препараты из группы бигуанидов, однако их эффективность при врожденных формах инсулинорезистентности довольно ограничена [6].

Профилактика и прогноз

Профилактикой наиболее частой причины инсулинорезистентности является поддержание нормальной массы тела и предотвращение развития висцерального (абдоминального) ожирения.

Предотвратить развитие тяжелых врожденных форм (например, синдрома Донохью) возможно путем избегания близкородственных союзов. Кроме того, на настоящий момент к мерам первичной профилактики тяжелых врожденных синдромов относят программы предимплантационной диагностики в рамках программ вспомогательных репродуктивных технологий, что особенно актуально для семей, в которых уже есть один ребенок с таким синдромом.