Инактивация Х-хромосомы в Шуе

Подготовка к исследованию

Исследование желательно проводить натощак. Между последним приемом пищи и взятием крови должно пройти не менее 8 часов.

Описание

СПКЯ - это сложное многофакторное заболевание, в развитие которого вовлечены генетические, эпигенетические, эндокринные и факторы окружающей среды.
Генетические аберрации и полиморфизмы являются важным фактором развития СПКЯ. На сегодняшний день наибольшую роль отводят изменению чувствительности андрогенового рецептора  и неслучайной инактивации Х-хромосомы, а также полиморфизмы генов стероидогенеза CYP11A (ген фермента расщепления боковой цепи), ген CYP17 (ген цитохрома P450 17-гидроксилазы/17, 20-лиазы) и ген CYP19 (ароматаза). Ген AR находится на Х-хромосоме вблизи центра ее инактивации, в связи с этим имеет значение определение неслучайной инактивации Х-хромосомы. У человека мутации в промоторе Xist обусловливают семейную неслучайную инактивацию Х-хромосомы. Было показано,  что неслучайная  инактивация Х-хромосомы  ассоциирована с различными  патологическими состояниями  репродуктивной системы: преждевременной недостаточности яичников, раком молочной железы и яичников, привычным невынашиванием беременности.
На ранней стадии развития у эмбрионов женского пола в каждой клетке случайным образом инактивируется одна из двух Х-хромосом. В результате этого процесса происходит формирование мозаичного организма, приблизительно в половине клеток которого активна Х-хромосома, унаследованная от отца, а в другой половине унаследованная от матери. После того, как сделан выбор в пользу инактивации материнской или отцовской Х-хромосомы, она стабильно передается всем дочерним клеткам посредством митоза. Не все женщины имеют равные пропорции клеток с инактивированной отцовской или материнской Х-хромосомой.
Инактивация Х-хромосомы является примером механизма эпигенетического сайленсинга. Неактивный аллель Х-хромосомы сильно метилирован.
Инактивированная Х-хромосома покрыта Xist-РНК, который необходим для процесса инактивации. Было показано, что  уровень экспрессии Xist был значительно снижен у пациентов с СПКЯ по сравнению с контрольной группой. Соответственно экспрессию Xist можно использовать для выявления  пациентов с СПКЯ.
Было показано, что сестры с одинаковым CAG генотипом и одинаковой представленностью инактивации Х-хромосомы имели в 30 раз чаще схожие проявления заболевания (фенотип СПКЯ), чем сестры с одинаковым генотипом, но разной представленностью инактивации Х-хромосомы. Также было показано, что неслучайная инактивация Х-хромосомы имеется у каждой второй пациентки с СПКЯ. Кроме того, неслучайная инактивация Х-хромосомы ассоциируется с более высокой частотой коротких аллелей гена АR и его активностью.
При этом неслучайная инактивация Х-хромосомы нередко выявляется при ряде других нарушений репродуктивной функции, к которым относят преждевременную недостаточность яичников и бедный ответ на стимуляцию овуляции. В связи с этим можно полагать, что неслучайная инактивация Х-хромосомы является маркером заболеваний репродуктивной системы, обусловленных нарушениями фолликулогенеза. Поэтому женщины с неслучайной инактивацией Х-хромосомы, вероятно, должны входить в группу риска по овуляторной Ген AR находится на Х-хромосоме вблизи центра ее инактивации, в связи с этим имеет значение определение неслучайной инактивации Х-хромосомы. У человека мутации в промоторе Xist обусловливают семейную неслучайную инактивацию Х-хромосомы. Было показано,  что неслучайная  инактивация Х-хромосомы  ассоциирована с различными  патологическими состояниями  репродуктивной системы: преждевременной недостаточности яичников, раком молочной железы и яичников, привычным невынашиванием беременности.
На ранней стадии развития у эмбрионов женского пола в каждой клетке случайным образом инактивируется одна из двух Х-хромосом. В результате этого процесса происходит формирование мозаичного организма, приблизительно в половине клеток которого активна Х-хромосома, унаследованная от отца, а в другой половине унаследованная от матери. После того, как сделан выбор в пользу инактивации материнской или отцовской Х-хромосомы, она стабильно передается всем дочерним клеткам посредством митоза. Не все женщины имеют равные пропорции клеток с инактивированной отцовской или материнской Х-хромосомой.
Инактивация Х-хромосомы является примером механизма эпигенетического сайленсинга. Неактивный аллель Х-хромосомы сильно метилирован.
Инактивированная Х-хромосома покрыта Xist-РНК, который необходим для процесса инактивации. Было показано, что  уровень экспрессии Xist был значительно снижен у пациентов с СПКЯ по сравнению с контрольной группой. Соответственно экспрессию Xist можно использовать для выявления  пациентов с СПКЯ.
Было показано, что сестры с одинаковым CAG генотипом и одинаковой представленностью инактивации Х-хромосомы имели в 30 раз чаще схожие проявления заболевания (фенотип СПКЯ), чем сестры с одинаковым генотипом, но разной представленностью инактивации Х-хромосомы. Также было показано, что неслучайная инактивация Х-хромосомы имеется у каждой второй пациентки с СПКЯ. Кроме того, неслучайная инактивация Х-хромосомы ассоциируется с более высокой частотой коротких аллелей гена АR и его активностью.
При этом неслучайная инактивация Х-хромосомы нередко выявляется при ряде других нарушений репродуктивной функции, к которым относят преждевременную недостаточность яичников и бедный ответ на стимуляцию овуляции. В связи с этим можно полагать, что неслучайная инактивация Х-хромосомы является маркером заболеваний репродуктивной системы, обусловленных нарушениями фолликулогенеза. Поэтому женщины с неслучайной инактивацией Х-хромосомы, вероятно, должны входить в группу риска по овуляторной дисфункции.

Показания к назначению

• Диагностика причин гиперандрогенемии;
• Выявление наследственных форм синдрома поликистоза яичников;
• Выявление форм синдрома поликистоза яичников с повышенной чувствительностью андрогенового рецептора;
• Планирование семьи

Интерферирующие факторы

—

Причины отклонения показателей от нормы (повышенные значения)

Наличие неслучайной инактивации может свидетельствовать о наличии минимальных перестроек в одной из Х-хромосом, что в свою очередь может влиять на функцию яичников, а в некоторых случаях быть причиной бесплодия у женщин.

Причины отклонения показателей от нормы (сниженные значения)

Отрицательный результат исследования говорит о случайной инактивации X-хромосомы, то есть о равновесном и симметричном метилировании второй X-хромосомы у женщин, что позволяет исключить одну из генетических причин нарушений репродуктивных функций у таких пациенток.

Метод:

Фрагментный анализ ДНК;

Анализатор:

Генетический анализатор Applied Biosystems 3500/3500xl, Thermo Fisher Scientific, США;