Недостаточность магния - достоверный фактор риска коморбидных состояний: результаты крупномасштабного скрининга магниевого статуса в регионах России

Публикуется в сокращении

Громова О.А.1, Торшин И.Ю.2, Рудаков К.В.2, Грустливая У.Е.3, Калачева А.Г.1, Юдина Н.В.1, Егорова Е.Ю.1, Лиманова О.А.1, Федотова Л.Э.1, Грачева О.Н.4, Никифорова Н.В.1, Сатарина Т.Е.1, Гоголева И.В.1, Гришина Т.Р.1, Курамшина Д.Б.5, Новикова Л.Б.5,

Лисицына Е.Ю.1, Керимкулова Н.В.1, Владимирова И.С.6, Чекмарева М. Н.6, Лялякина Е.В.7, Шалаева Л.А.7,Талепоровская С.Ю.7, Силинг Т.Б.7, Семенов В.А.8,9, Семенова О.В.9, Назарова Н.А.9, Галустян А.Н.10, Сардарян И.С.10

 

1ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» МЗ РФ 

2ФУПМ «Московского физико-технического института»

3ОБУЗ «Костромская областная клиническая больница» МЗ РФ

4ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» МЗ РФ

5ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет»  МЗ РФ

6ГБУЗ ВО «Родильный дом1 г. Владимира»

7ОБУЗ «Ивановская областная клиническая больница»

8ГУЗ «Кемеровская областная клиническая больница»

9ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия МЗРФ»

10Клиника ГБОУ ВПО «Санкт Петербургская медицинская академия МЗРФ»

 

Абстракт

Поддержание физиологического уровня магния в тканях является фундаментальным условием, определяющим здоровье человека. Огромный массив фундаментальных и клинических исследований указывает на взаимосвязь между недостаточным содержанием магния в организме и риском развития различных заболеваний и патологических состояний. Особый интерес представляет изучение комплексного воздействия недостаточности магния на этиопатогенез коморбидных заболеваний. Изучению такого воздействия было посвящено многоцентровое наблюдательное исследование «Скрининг уровня магния в плазме крови и эритроцитах в условиях многопрофильного стационара». Первичной целью исследования было определить частоту дефицита магния у различных категорий пациентов. Материалы и методы.  В масштабную программу скрининга распространенности дефицита магния было включено 2000 пациентов  18-90 лет были включены, для каждого собрана информация по 187 параметрам оценки. Исследование проходило в 4-х центрах с участием пациентов из 6 крупных городов: Владимира, Иваново, Кемерово, Костромы, Москвы и Уфы, включая лиц с сердечно-сосудистой (150 пациентов), гастроэнтерологической (150 пациентов), гематологической (150 пациентов) , неврологической (150 пациентов), нефрологической (150 пациентов), урологической (150 пациентов), пульмонологической (150 пациентов), дерматологической (150 пациентов), гинекологической (150 пациентов) и эндокринологической (150 пациентов) патологией. Также в исследование были включены 500 здоровых добровольцев. Собирались данные анамнеза, диагноз, демографические, антропометрические показатели, данные анализа крови (оценка содержания магния в плазме и эритроцитах) и анализа мочи, которые выполнялись в повседневной практике. В исследование были включены пациенты, поступающие в лечебное учреждение в целях оказания медицинской помощи  планово или в экстренном порядке. Результаты. Низкий уровень магния (<0,8 ммоль/л в плазме крови) был обнаружен у 956 больных, в то время как высокий уровень (>1,3 ммоль/л) – только у 70 пациентов, что показывает высокую распространенность дефицита магния.Показано, что недостаточность магния соответствует достоверному повышению риска таких состояний как «E66.3 Избыточный вес», «G47.8 Нарушения сна», «R56.8 Судороги», «H52      Миопия», «I63.0 Ишемический инфаркт мозга», «I10 Эссенциальная первичная гипертония», «I34.1 Пролапс митрального клапана», «F43.0 Острая реакция на стресс», «I20.0 Нестабильная стенокардия», «N94.3 Предменструальный синдром», «E11.7 E11.8 Инсулин-независимый сахарный диабет», «I47.9 Пароксизмальная тахикардия неуточненная» и ряда других. Анализ обеспеченности пациентов пиридоксином по структурированному опроснику показал, что 47% пациентов не имели дефицита, а  пациенты с глубоким дефицитом составили всего 16% от всех пациентов. При этом, более высокая оценка дефицита пиридоксина соответствовала более низким уровням магния (коэффициент корреляции r=-0.53). Показано, что оптимальный уровень магния плазмы крови, соответствующий минимальному риску исследованных диагнозов, лежит в диапазоне 0,80-0,85 ммоль/л. Значения уровней магния в плазме ниже 0,80 ммоль/л соответствуют статистически значимому повышению риска вышеперечисленных и ряда других патологий. Результаты исследования являются убедительным основанием в пользу использования лекарственных средств, содержащих органические соли магния, для восполнения и предупреждения его дефицита.

Ключевые слова: дефицит магния, скрининг, уровень магния в сыворотке, пиридоксин, коморбидные состояния.

Введение

Данные более 80,000 клинических, биохимических, клеточно-молекулярных исследований, опубликованные за последние 30 лет показывают, что поддержание физиологических уровней магния в тканях тела – фундаментальный параметр здоровья человека. Систематическое истощение магниевого депо способствует развитию хронического эндотелиального воспаления и увеличению риска сердечно-сосудистых, цереброваскулярных заболеваний, а также  инсулинорезистентности, глюкозотолерантности и сахарного диабета и др. (Barbagallo, 2009) [1]. Диагностическими критериями дефицита магния (диагноз Е61.3 «недостаточность магния» по МКБ-10) являются клинические признаки дефицита магния; сниженные уровни магния в плазме крови и в эритроцитах, тромбоцитах и др.; специфические изменения зубцов и интервалов сердечного ритма по ЭКГ [2].

Проблема дефицита магния настолько распространена во всем мире, что многие страны (Франция, Япония, Германия, Швейцария, Финляндия, Канада) проводили долгосрочные правительственные программы по компенсации дефицита магния, включавшие скрининговую клиническую и лабораторную диагностику дефицита с последующим осуществлением компенсаторных мер (информирование населения о необходимости рационального питания, прием специальных препаратов магния). По результатам проведения в разных странах этих специальных нутриологических программ были проведены эпидемиологические исследования [3].

Скрининговые  исследования имеют важное значение для понимания той фундаментальной роли, которую дефицит магния играет в патогенезе различных заболеваний [3-9]. Например, эпидемиологическое исследование более 100000 человек показало на достоверную корреляция между смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний и уровнями магния в питьевой воде (США, 1962) [4]. Европейское эпидемиологическое исследование по кардиоваскулярным заболеваниям определило гипомагнеземию как важный фактор риска смертности от инсульта и сердечно-сосудистых заболеваний (Schimatschek, Rempis, 2001) [9].

Исследование когорты 14495 мужчин 35-74 показало, что при увеличении содержания магния в питьевой воде на каждый 1 мг/л риск острого инфаркта миокарда (ИМ) снижается на 4.9% (Финляндия, [5]).

Исследование 1679 пациентов указало, что риск смерти от инфаркта миокарда был ниже в группе с высокими уровнями магния (>0,83 ммоль/л считая по уровню магния в плазме), чем в группе с меньшими уровнями (<0,75 ммоль/л): относительное снижение риска составило 36% (95% ДИ  3 - 58) (Швеция, Rubenowitz, 2000) [6].

Исследование смертности после коронарного шунтирования в когорте 957 пациентов указало, что низкий (<0,8 ммоль/л) уровень магния в сыворотке связан с повышенным риском смерти или ИМ (2-х кратное увеличение риска, Booth, 2003) [7].

Отметим, что разные скриниговые исследования дают несколько различающиеся оценки наиболее приемлемого уровня магния в плазме крови, который считается нижней границей нормы (0,76-0,83 ммоль/л). Эти различия связаны с различным этническим составом изучаемых когорт, географическими факторами, бременем заболеваемости в данной популяции и другими факторами. Поэтому, проведение крупномасштабного скрининга россиян имеет принципиальное значение для обоснованного выбора критериев недостаточности магния и определения его должных референсных значений в лабораторно-клинической практике.

В фокусе вышесказанного особый интерес представляет изучение комплексного воздействия недостаточности магния на этиопатогенез коморбидных заболеваний. Этому было посвящено многоцентровое наблюдательное исследование «Скрининг уровня магния в плазме крови и эритроцитах в условиях многопрофильного стационара». Первичной целью исследования было определить частоту дефицита магния у различных категорий пациентов. Вторичными целями являлись изучение влияния дефицита магния в качестве риск-фактора на развитие различных заболеваний и патологических состояний, а также определение распространенности частоты дефицита пиридоксина (витамина В6).

Существенным моментом при проведении подобного рода крупномасштабных исследований является выбор корректной стратегии анализа полученных данных. Данные медицинских исследований отличаются значительной сложностью, обусловленной большим количеством измеряемых клинических и лабораторных параметров (сотни), сложными взаимосвязями между этими параметрами в контексте биологических систем, разнородностью признаковых описаний параметров, множественными интерпретациями значений параметров, большими выборками пациентов – тысячи, десятки тысяч и т. д. Соответственно, можно ожидать, что закономерности, устанавливаемые на основе анализа медицинских данных, также будут сложны.

Однако, судя по публикациям в области клинической медицины, в анализе данных большинства медицинских исследований преобладает некоторая упрощенность. Из всего массива корреляций, выделяются, как правило,  одна-две  (т. н. «первичная точка исследования», англ. primary outcome и «вторичная точка»), которые «особо интересны» для исследователя, и анализируется их «статистическая значимость» с поправками на «вмешивающиеся факторы». Остальные корреляции просто игнорируются. Очевидно, что при таком подходе огромный массив ценной медицинской информации, собранной в ходе весьма трудоемких и дорогостоящих исследований, утрачивается.

Приведем пример. В настоящем исследовании была собрана информация о 187 параметрах для 2000 пациентов. Очевидно, что в таком массиве данных может существовать до 187х186=34782 значимых парных корреляций параметров, до 187х186х185=6434670  тройных взаимодействий и т. д. Ни в одном биомедицинском исследовании, как правило, не проводится детальный анализ таких массивов корреляций.

Одной из существенных причин пренебрежения значительным массивом собранной информации является отсутствие общепринятых математических методов для комплексного анализа сложных данных. Отсутствие математического обоснования наряду с использованием статистических эвристик, выбранных произвольно просто из соображений «удобства» приводит к тому, что довольно многие современные исследования по клинической и доказательной медицине приводят к результатам, противоречащим не только фундаментальным исследованиям по клеточной биологии, биохимии и молекулярной физиологии, но и просто здравому смыслу. Например, в крупномасштабном исследовании 3681 человек, наблюдаемых в течение 8 лет, было «доказано» отсутствие взаимосвязи уровнями натрия в крови и риском артериальной гипертонии [10]. Такого рода «выводы» являются прямым следствием прямо-таки безграмотного использования методов математической статистики.

В настоящей работе для анализа данных собранных в ходе скрининга были использованы новые математические концепции «метрических сгущений» и «метрических карт», позволяющие исследовать весь массив корреляций биомедицинского исследования и наглядно представлять все установленные корреляции на достаточно простой диаграмме. Эти методы были разработаны в рамках алгебраического подхода к распознаванию научной школы академика РАН Ю.И. Журавлева, в которой в течение многих лет разрабатываются специализированные и высокоэффективные математические методы для анализа биомедицинских данных [11-14]. Анализ метрических сгущений также позволяет исследовать вопросы о множественном тестировании (в смысле мультипараметрического анализа и смешивания эффектов различных факторов, англ. confounding) и однородности выборки.

Материалы и методы

Данное исследование было проведено как крупномасштабный многоцентровой скрининг. Продолжительность исследования составила 9 месяцев. В исследование было включено 2000 пациентов, соответствующие установленным критериям. Все пациенты предоставили информированное согласие на участие в настоящем исследовании и были информированы о результатах лабораторного тестирования уровня электролитов в крови, получили  рекомендации по организации рационального питания и здорового образа жизни.

Выборка пациентов. Пациенты, поступившие в лечебные учреждения из следующих отделений: сердечно-сосудистой патологии (n=150), гастроэнтерологии (n=150) гематологии (n=150), неврологии (n=150), нефрологии (n=150), урологии (n=150), пульмонологии (n=150), дерматологии (n=150), гинекологии (n=150), эндокринология (n=150), здоровых добровольцев проходящих профосмотр (n=500).

В исследование были включены пациенты, соответствующие следующим критериям: (1) возраст 18-90 лет; (2) пациенты, поступившие в государственные лечебные учреждения; (3) подписавшие информированное согласие. Пациенты не включались в скрининг, если был поставлен хотя бы один диагноз из следующих классов заболеваний по МКБ-10: II (новообразования), XIX (травмы, отравления), XX (внешние причины заболеваемости и смертности), XXI (факторы, влияющие на состояние здоровья населения).

Лабораторная диагностика уровней магния и других электролитов осуществлялась методом абсорбционной спектрофотометрии на полуавтоматическом фотометре «StatFax 1904+»(США). Концентрации анализируемых элементов устанавливали по методу внутреннего стандарта. Использовались реагенты МАГНИЙ, КАЛИЙ и т. д. («HUMAN», Германия). Забор крови осуществлялся из локтевой вены в количестве 3 мл. с 8:00 до 10:00, строго натощак (согласно циркадному ритму магния и калия в плазме крови, это время отражает среднюю концентрацию электролитов за сутки; исключается пищевой подъем уровня магния и калия).  Кровь для исследования брали с гепарином из расчета 5 мг (650 ЕД) на 1 мл крови, или 1 капля (0,02 мг) на 5—10 мл крови. Уровни магния определяли с ксилидиновым синим, уровни калия - в свободной от белка щелочной среде с тетрафенилбороном натрия.

Для стандартной статистической обработки результатов исследования использовались методы математической статистики, включающие расчет числовых характеристик случайных величин, проверки статистических гипотез с использованием параметрических и непараметрических критериев, корреляционного и дисперсионного анализа. Сравнение прогнозируемых и наблюдаемых частот встречаемости исследуемых признаков проводилось с помощью критерия Хи-квадрат, T-критерия Вилкоксона-Манна-Уитни и теста Стьюдента. Для статистической обработки материала использовался прикладная программа STATISTICA 6.0 и электронные таблицы Microsoft Excel.

Помимо стандартных методов статистики, в ходе анализа данных скрининга были использованы новые математические подходы интеллектуального анализа данных для установления интервалов информативных  значений численных параметров, нахождение метрических сгущений в пространстве параметров биомедицинского исследования  и построения метрических карт.

Установление интервалов информативных  значений численных параметров. Диагностические критерии в медицине формируются как совокупности логических правил «если... то...» и других [15], т.е. врачи-исследователи, как правило, сводят диагностические критерии к некоторой бинарной форме (например, «температура выше или равна  37оС» - «температура ниже 37оС» , «уровни гемоглобина ниже 100 г/л» - «гемоглобин более 100 г/л») или комбинациям нескольких бинарных признаков («гемоглобин ниже 130 г/л, у мужчин, возраст более 70 лет»). Поэтому, при анализе данных необходимо проведение некоторой процедуры разбиения значений численных параметров на интервалы информативных значений (т. н. факторизация). Например,  численный параметр может быть факторизован с использованием т.н. «процентилей»: тертилей (нижняя, средняя и высокая трети значений), квартилей (четвертей), квинтилей и т.д.

Очевидно, что каждый параметр может быть факторизован несколькими способами, которые имеются свои особенности. Например, использование процентилей – достаточно простой способ, но при его использовании пренебрегаются различия в «типичных» значениях параметров. Более приемлемым представляется установление интервалов типичных значений параметров и разбиение на классы значений в соответствии со этими интервалами – метод, который и был использован в настоящей работе.  

Нахождение метрических сгущений в пространстве параметров биомедицинского исследования. Одной из основных проблем анализа биомедицинских данных является адекватное проведение мультипараметрического анализа, что связано с эффектами т.н. «множественного тестирования» (термин математической статистики) или «смешивания эффектов различных факторов» (биостатистика). Например, если найдены статистически достоверные корреляции между инфарктом миокарда (ИМ) и дефицитом магния, ИМ и возрастом, ИМ и повышенными уровнями триглицеридов и т.д., то какая из корреляций «важнее»? Насколько независимы вклады, например, дефицита магния и возраста в увеличение риска инфаркта миокарда? Методы стандартной математической статистики, даже при условии правильного из применения [16, 17], дают достаточно спорные ответы на эти вопросы.

В настоящей работе, впервые в мировой практике использован подход, основанный на фундаментальной концепции метрики (в математике, метрика - функция измерения расстояния между точками, которая удовлетворяет аксиоме треугольника). «Точками», в данном случае являются изученные параметры пациентов. Набор точек с заданной метрикой называется метрической конфигурацией. Измеряя попарные расстояния между этими точками, становится возможным установление   метрических сгущений [18] (кластеров близколежащих точек) и, затем, построение метрических карт (проекций метрических конфгураций на плоскость), которые являются наглядными диаграммами, отражающими весь массив исследованных корреляций биомедицинских параметров. Ниже приведены краткое описание алгоритма поиска метрических сгущений на основе сетей, выбор вершин-сети, построение метрической конфигурации как  матрицы попарных расстояний и процедур поиска собственно метрических сгущений.

Результаты

В результате проведения скрининга была собрана информация о 2000 пациентах, поступивших в 4 медицинские учреждения из 6 регионов России: 1. Москва и Московская область, 2. Иваново и Ивановская область, 3. Кострома и Костромская область, 4. Владимир и Владимирская область, 5. Кемерово  и Кемеровская область, 6. Уфа и Уфимская область. Основной массив данных о пациенте составила информация об анамнезе (диагноз по МКБ-10, всего 142 диагноза), данные по клинической симптоматике дефицита магния (18 параметров), уровни основных электролитов (магния, калия, натрия, кальция) в крови.  Также были собраны данные о диете пациентов (7 параметров). Клинико-демографические параметры пациентов приведены в Таблице 1.

Таблица 1. Клинико-демографические параметры исследованной выборки пациентов

Параметр

Значение

Пол, М

 48 % (n=962)

Возраст, лет

 29±21

Вес, кг

 62±14

Рост, см

 162±16

Этническая группа

 

Русские

 1578

Украинцы

 224

Белорусы

 67

Армяне

 21

Азербайджанцы

 16

Евреи

 32

Другие

 62

Характер работы

 

умственная

 1465 (73%)

физическая

 535 (27%)

Вредные привычки

 

Курение (сигарет в день)

 15±8

Алкоголь (по выходным дням)

 980 (49%)

Магний

 

Плазма крови, ммоль/л

 0,82±0,21

Эритроциты, ммоль/л

 1.65±0.56

 

В скрининг была включена информация по 142 диагнозам по МКБ-10. Отметим, что исследованной выборке пациентов большинство диагнозов (более 100) встречались достаточно редко. Например, 108 диагнозов по МКБ-10 (таких, как «A08.0 ротавирусный энтерит», «A09 диарея и гастроэнтерит», «A39 менингококковая инфекция», «G04.8 другой энцефалит, миелит и энцефаломиелит», «G09 последствия воспалительных болезней ЦНС» и т.д.) встречались менее чем у 10 человек в исследованной выборке пациентов. Наиболее часто встречающиеся диагнозы, установленные в исследованной выборке пациентов приведены в Таблице 2.

Таблица 2.  Наиболее часто встречающиеся диагнозы, вошедшие в исследование (n>10)

Диагноз и код по МКБ 10

N

E61.2 Недостаточность магния

601

J06.9   Острая инфекция верхних дыхательных путей неуточненная

310

E66.3  Избыточный вес

309

G47.8  Другие нарушения сна

304

R56.8 Другие и неуточненные судороги

253

H52     Миопия

251

I63.0   Ишемический инфаркт мозга

185

R53     Астения

179

I10      Эссенциальная первичная гипертония

161

D50.8  Другие железодефицитные анемии

159

K29.7  Гастрит неуточненный

139

I34.1   Пролапс митрального клапана

118

J10.0   Грипп с пневмонией, вирус гриппа идентифицирован

103

F43.0   Острая реакция на стресс

99

I20.0   Нестабильная стенокардия

95

I20.9   Стенокардия неуточненная

91

G04     Энцефалит, миелит и энцефаломиелит

73

N94.3  Предменструальный синдром

72

F 43.8 Другие реакции на тяжелый стресс

65

R03.1 Неспецифическое низкое давление

63

P20.9   Внутриутробная гипоксия неуточненная

61

E11.7  Инсулиннезависимый сахарный диабет: с множественными осложнениями

53

E11.8  Инсулиннезависимый сахарный диабет: с неуточненными осложнениями

52

I47.9   Пароксизмальная тахикардия неуточненная

48

R51     Головная боль

43

I67.2   Церебральный атеросклероз

42

I67.9   Цереброваскулярная болезнь неуточненная 

42

I11.0   Гипертоническая болезнь с преимущественным поражением сердца (эссенциальная первичная)

36

M51.2             Межпозвонковая грыжа

36

G93.8  Другие уточненные поражения головного мозга

29

J18.9   Пневмония неуточненная

29

G40.1  Локализованная симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с простыми парциальными припадками

27

I21.4   Острый субэндокардиальный инфаркт миокарда

24

I20.8   Другие формы стенокардии

23

N18.9 Хроническая почечная недостаточность неуточненная

23

E66     Ожирение

21

G47.9  Нарушение сна неуточненное

20

M35.7             Гипермобильный синдром разболтанности, излишней подвижности

18

G62.9  Полиневропатия неуточненная

17

P07.3   Другие случаи недоношенности

17

K70.0  Алкогольная жировая дистрофия печени

16

I64.0   Геморрагический инфаркт мозга

11

 

В соответствии с данными по 2000 пациентам, в исследованной когорте пациентов отмечена значительная встречаемость коморбидных состояний. В среднем, на пациента приходилось 1.9±1.3 диагноза (95% ДИ 1-6); пациенты имеющие 2 и более диагнозов (Таблица 3) составили большинство - 1251 (51%).

Важно отметить, что число  диагнозов по МКБ-10, отражающее степень проявления коморбидности, показало достоверную корреляцию с уровнями магния в плазме крови и в эритроцитах (Рис. 1). Так, в группе здоровых (пациенты, проходившие диспансеризацию) средние уровни магния в плазме крови составили 0.92±0.07 ммоль/л (95% Д.И. 0.82-0.96), в эритроцитах -  2.45±0.66 ммоль/л (95% Д.И. 1.71-3.56). Даже при наличии одного диагноза, уровни магния были значительно снижены (плазма,  0.86±0.19 ммоль/л, эритроциты - 1.74±0.57 ммоль/л). При наличии двух и более диагнозов, средние уровни магния в плазме были ниже 0.8 ммоль/л, причем нижние границы достоверных интервалов прогредиентно снижались (Таблица 3).  Всего же низкие уровни концентрации магния в сыворотке крови были установлены у 956 пациентов из 2000 (47,8%) В то же время высокий уровень магния был только у 70 пациентов (3,5%).

Некоторое незначимое возрастание уровней магния для пациентов с 6 и более диагнозами объясняется значительным сокращением размера соответствующих подгрупп пациентов (6 диагнозов – 51 чел., 7 диагнозов – 12 чел., 8 диагнозов – 1 чел.) и, возможно, приемом витаминно-минеральных комплексов и препаратов магния, не отраженным в медицинских картах. 

Таблица 3.  Встречаемость коморбидных состояний и магниевый статус в исследованной когорте.

Коли-

чество

диагнозов по МКБ-10

N

%

Плазма крови

(норма

0.7-1.2 ммоль/л)

Диапазон значений

 

 

(95% ДИ)

Эритроциты

 

(норма

1.65-2.65 ммоль/л)

Диапазон значений

 

 

(95% ДИ)

0*

42

1.66

0.92±0.07

0.82-0.96

2.45±0.66

1.71-3.56

1

1140

47

0.86±0.19

0.53-1.24

1.74±0.57

1.00-2.72

2

713

29

0.78±0.23

0.41-1.47

1.53±0.51

0.52-2.82

3

292

12

0.77±0.23

0.40-1.40

1.61±0.56

0.50-2.80

4

93

4

0.75±0.15

0.31-0.94

1.60±0.61

0.30-2.70

5

89

4

0.73±0.16

0.30-0.91

1.59±0.45

0.25-2.50

6

51

2

0.78±0.10

0.57-0.89

1.64±0.27

1.20-1.92

7

12

0.3

0.79±0.05

0.70-0.83

1.61±0.11

1.40-1.78

8

1

0.04

0.80

-

1.63

-

ИТОГО

2000

100%

Р(тренд)=0.001,

коэфф. коррел. (r=0.94)

 

Р(тренд)= 0.01,

коэфф. коррел. (r=0.71)

 

*Группа пациентов, проходивших диспансеризацию, не был поставлен ни один диагноз

Рис. 1. Корреляции между средними уровнями магния в плазме и числом коморбидных состояний у пациента

Рисунок 1

 

Рисунок 2

Следует также подчеркнуть, что именно уровни магния показали достоверные проградиентные корреляции с числом коморбидных состояний. В случае, например, антрометрических показателей, наблюдалась более сложная картина: увеличение возраста, веса, ИМТ пациентов до определенного числа коморбидных состояний, затем сменяющееся падением (Таблица 4).

Наиболее показательна взаимосвязь между коморбидностью (т.е. числом диагнозов у одного пациента) и возрастом  (Рис. 2). Хотя более пожилой хронологический (т.н. «паспортный») возраст традиционно рассматривается как фактор риска развития патологий, наши результаты показывают несколько более сложную картину, указывающую на необходимость  различать хронологический возраст и некоторый физиологический (биологический) возраст, соответствующий определенному состоянию организма. Установленное взаимодействие между «паспортным» возрастом  и коморбидностью показывает достоверное возрастание числа коморбидных состояний с возрастом - но только до определенного предела. Если у пациента установлено 5 и более коморбидных состояний, то наблюдается статистически значимая обратная зависимость (Рис. 2). 

Таблица 4. Число коморбидных состояний и антропометрические показатели пациентов.

Коморби-дность

Пол, М

Возраст, лет

Вес, кг

ИМТ

0

40%

34±14

67±6

25±0.5

1

48%

29±18

58±14

22±3

2

44%

31±21

63±12

24±2.5

3

49%

43±19

67±12

25±3

4

40%

49±17

70±11

26±3

5

47%

35±20

65±14

24±5

6

40%

25±17

66±11

24±3

7

52%

29±18

58±14

22±3

 

Рис. 2. Взаимосвязь между числом диагнозов у одного пациента и возрастом

Рисунок 2

Интервалы информативных значений уровней магния и других численных переменных

Так как использование диагностических критериев в медицине практически неразрывно связано с использованием некоторых граничных значений численных параметров («температура выше или равна  37оС», «гемоглобина ниже 100 г/л» и т.д.), то анализ биомедицинских данных с необходимостью включает разбиение значений численных параметров на интервалы информативных значений (т.н. «факторизация»). В частности, процедура факторизации необходима для проведения анализа метрических сгущений, результаты которого представлены ниже. При использовании подхода установления интервалов типичных значений параметров (см. Методы), информативные интервалы строятся как максимумы частоты распределения значений соответствующей численной переменной. Таким образом были вычислены интервалы информативных значений для изученных численных переменных (Таблица 5). Полученные интервалы информативных значений были использованы при последующем анализе данных скрининга.

 

Таблица 5. Информативные интервалы численных значений параметров в настоящем исследовании. rk - оптимальное число интервалов информативных значений

Численный параметр

rk

Вычисленные интервалы информативных значений

Возраст, лет

5

<15,  ≥15-30, ≥30-40, ≥40-70, ≥70

Вес, кг

4

<10,  ≥10-45, ≥45-90, ≥90

Рост (см)

3

<150, ≥150-190, ≥190

ИМТ, кг/м2

4

<18,  ≥18-25, ≥25-30, ≥30

Mg ПК, ммоль/л

4

<0.5, ≥0.5..0.8, ≥0.8…1.3, ≥1.3

Mg Эр, ммоль/л

4

<1.1, ≥1.1..1.5, ≥1.5..2.2, ≥2.2

К ПК, ммоль/л

3

<4, ≥4..6, ≥6

К Эр, ммоль/л

4

<45, ≥45..50, ≥50..55, ≥55

Са ПК, ммоль/л

2

<2.0, ≥2.0

Na ПК, ммоль/л

2

<140, ≥140

Балл дефицита B6

3

<16, ≥16..30, ≥30

Сигарет/сут, шт.

2

<10, ≥10

 

Анализ метрических сгущений в пространстве параметров проведенного скрининга

В ходе настоящего скрининга для каждого из 2000 пациентов были собраны данные по 187 клинико-лабораторным параметрам. Наглядное визуальное представление всех возможных взаимодействий между изученными параметрами невозможно при использовании стандартных статистических подходов. Использованный в настоящей работе метод метрических сгущений и метрических карт позволяет наглядно представить весь массив корреляций на одной диаграмме.

Метрическая карта исследования представляет каждый из исследованных параметров точкой на плоскости (Рис. 3). Расстояние между каждой парой точек пропорционально статистической значимости взаимодействия между соответствующими параметрами. Соответственно, кластеры (сгущения) на метрической карте исследования отражают степень корреляции между параметрами.

Рис. 3. Метрическая карта настоящего скрининга, проведенного с участием 2000 человек. Для упрощения, указаны только наиболее часто встречающиеся диагнозы (n>10, см. таблицу  2).  Карта построена на основании хи-квадрат метрики (см. Методы). Точки на метрической карте отображают параметры, собранные в ходе исследования. Расстояния между точками отражают  степень статистической значимости взаимодействия исследуемых параметров – чем ближе точки, тем сильнее взаимодействие. На данной метрической карте отмечены:   1 - D50.8 - Другие железодефицитные анемии;  2 - E11.7 - Инсулиннезависимый сахарный диабет с множественными осложнениями; 3 - E11.8 - Инсулиннезависимый сахарный диабет с неуточненными осложнениями; 4 - E61.2  - Недостаточность магния; 5 - E66.3 Избыточный вес; 6 - E66 – Ожирение; 7 - F43.0 - Острая реакция на стресс; 8 - G04 - Энцефалит, миелит и энцефаломиелит; 9 - G40.1 - Локализованная симптоматическая эпилепсия; 10 - G47.8 - Другие нарушения сна и т.д. (см. подробности в тексте).

3

Компьютерный анализ метрических сгущений, равно как и простой визуальный анализ метрической карты скрининга (Рис. 4), показали наличие ряда сгущений точек. Поскольку основной темой настоящей статьи является исследование взаимосвязей между уровнями магния и различными патологиями, далее рассмотрены только те сгущения (кластеры), которые имеют непосредственное отношение к данному вопросу (Рис. 4).

Рис. 4. Метрические сгущения (кластеры), связанные с различным магниевым статусом пациентов

4

Прежде всего, следует отметить чрезвычайно важный факт, отчетливо наблюдаемый при изучении метрической карты скрининга (Рис. 5): параметры, соответствующие снижению концентрации магния в плазме крови (Mg ПК<0.5 ммоль/л;  Mg ПК 0.5..0.8 ммоль/л) располагаются в центре метрической карты, что соответствует более сильным и достоверным ассоциациям с остальными параметрами исследования. В то же время, параметры, соответствующие концентрация магния в плазме более 0.8 ммоль/л  (Mg ПК 0.8..1.3 ммоль/л;  Mg ПК >1.3 ммоль/л) расположены на границе метрической карты, что соответствует менее статистически значимым ассоциациям.

Отметим, что большинство точек на карте (т.е. параметров исследования) представляют собой диагнозы заболеваний по МКБ-10. Последнее означает, что концентрация магния в сыворотке крови менее 0.8 ммоль/л соответствуют повышенному риску заболеваний, в то время как достаточная обеспеченность магнием является защитным фактором. Таким образом, метрическая карта настоящего скрининга - наглядное подтверждение известного принципа «дефицит магния является патофизиологическим ядром» многочисленных патологий [2]. Рассмотрим вышеупомянутые сгущения параметров подробно (Рис. 5).

Рис. 5. Анализ статистически значимых корреляций в сгущении параметров «Mg ПК 0.5..0.8 ммоль/л». Показаны значения Р и отношения шансов (О.Ш.), отражающие степень достоверности корреляции.

5

Как видно из диаграммы на Рис. 5, низкая концентрация магния в плазме крови (менее 0.8 ммоль/л) и в эритроцитах (менее 1.5 ммоль/л) достоверно коррелировали с наличием вредных привычек (курение более 10 сигарет в сутки, регулярное употребление алкоголя), и, вероятно, значительными нарушениями питания (например, диагноз D50.8 ЖДА). Многие из ассоциаций на Рис. 6 соответствуют дисбалансу между симпатической и парасимпатической системами (в частности, с балансом катехоламинов). Патогенез по крайней мере трёх заболеваний на Рис. 6 непосредственно связан с избытком катехоламинов (F43.0 – Острая реакция на стресс, I47.9 – Пароксизмальная тахикардия, G47.8 – Нарушения сна). Такие общепринятые факторы риска как «алкоголь» и «курение» также способствуют нарушениям обмена катехоламинов. Известно, что магний активирует фермент катехоламин О-метилтрансферазу (КОМТ), который разрушает избыток катехоламинов, в то время как дефицит магния снижает активность КОМТ [2]. 

Интересно отметить, что экстремально низкие значения концентрации магния в плазме крови (Mg ПК < 0.5 ммоль/л) показали кластер статистически значимых ассоциаций, связанных преимущественно с состоянием беременности (Рис. 6). Среди различных отделений медицинских учреждений, именно пациентки, поступавшие на отделение патологии беременности, отличались самыми низкими уровнями магния в плазме крови. Экстремально низкие уровни магния были достоверно ассоциированы с  внутриутробной гипоксией плода (P20.9) и такой типичной для второй половины беременности патологии как cудороги (R56.8). Ассоциации экстремально низкого уровнями магния в плазме с инсулин-независимым диабетом (E11.8) и судорогами были статистически значимыми не только для женщин, но и для детей. 

Рис. 6. Анализ статистически значимых корреляций в сгущении параметров «Mg ПК <0.5 ммоль/л».

6

В отличие от рассмотренных ранее статистически значимых ассоциаций пониженных уровней магния в плазме крови с другими параметрами исследования, высокие уровни магния в плазме (более 1.3 ммоль/л) были ассоциированны не с патологиями, а с показателями баланса других электролитов (Рис. 7). Уровни магния в плазме крови более 1.3 ммоль/л были связаны с повышенными уровнями магния в эритроцитах (более 2.2 ммоль/л), уровнями калия в плазме в диапазоне нормы (4-6 ммоль/л) и отсутствием гипернатриемии (Na ПК менее 140 ммоль/л). Известно, что магний способствует поддержанию физиологических уровней калия в плазме крови и предотвращает потери калия при использовании калий-выводящих диуретиков [19].

Рис. 7. Анализ статистически значимых корреляций в кластере «Mg ПК >1.3 ммоль/л»

7

 

Метрические сгущения (кластеры) и коморбидные состояния

Как было показано выше, в ходе скрининга было установлено преобладание у пациентов коморбидных состояний. Метрические карты представляют собой чрезвычайно удобный инструмент для иллюстрации коморбидности – ведь соответствующие диагнозам близколежащие точки и отражают степень взаимодействия соответствующих патологий. Анализ метрических сгущений позволил установить наиболее частые сочетания диагнозов. Всего, было установлено более 150 статистически достоверных сочетаний диагнозов. Ниже, приведен краткий обзор наиболее достоверных и, с нашей точки зрения, наиболее интересных примеров коморбидных состояний, имеющих непосредственное отношение к дефициту магния.

Прежде всего следует отметить, что E61.2 «недостаточность магния» (установленный на основании характерной клинической симптоматики дефицита магния) показал высокую степень коморбидности как с т.н. «быстрыми» проявлениями дефицита магния (тахикардия, судороги, нарушения сна), так и с такими долговременными проявлениями дефицита магния (пролапс митрального клапана, миопия, см. таблицу 6).

Таблица 6. Состояния, коморбидные с диагнозом "E61.2  - Недостаточность магния" (клиническая симптоматика дефицита магния). Статистическая значимость взаимодействий оценена отношением шансов (О.Ш.) и значеним Р (χ2).

О.Ш.

Р

Парные взаимодействия диагнозов

4.42

  2.5·10-8

"E61.2" - "I47.9 Пароксизмальная тахикардия неуточненная"

4.62

  3.4·10-19

"E61.2" - "Mg Эр  <1.10 ммоль/л"

339.29

  <10-35

"E61.2" - "Mg ПК <0.50 ммоль/л"

29.59

  <10-35

"E61.2" - "I34.1 - Пролапс митрального клапана"

3.36

  5.8·10-22

"E61.2" - "H52 - Миопия"

2.51

  1.3·10-15

"E61.2" - "F43.0 - Острая реакция на стресс"

18.16

  <10-35

"E61.2" - "R56.8  - Неуточненные судороги "

9.05

  <10-35

"E61.2" - "G47.8 - Другие нарушения сна"

4.55

  <10-35

"E61.2" - "Mg Эр  1.10-1.50 ммоль/л"

10.77

  <10-35

"E61.2" - "Mg ПК 0.50-0.80 ммоль/л"

 

Анализ позволил подтвердить хорошо известную из фундаментальных, экспериментальных и клинических исследований связь между недостаточностью магния, инсулинрезистентностью, компонентами метаболического синдрома и развитием соответствующих осложнений диабета (Таблицы 7,8). Отметим, что диагнозы «E11.7 - Инсулиннезависимый сахарный диабет: с множественными осложнениями» и «E11.8 - Инсулиннезависимый сахарный диабет: с неуточненными осложнениями» сами по себе предполагают коморбидность как обязательный компонент диагноза. Действительно, у многих пациентов с этими тяжелыми диагнозами были многочисленные сопутствующие заболевания.

Таблица 7. Состояния, коморбидные с диагнозами «E11.7 - Инсулиннезависимый сахарный диабет: с множественными осложнениями» и «E11.8 - Инсулиннезависимый сахарный диабет: с неуточненными осложнениями».

О.Ш.

Р

Парные взаимодействия диагнозов

6.27

  5.9·10-9

"E11.7" - "I20.0  - Нестабильная стенокардия"

6.59

  1.8·10-9

"E11.7" - "I20.9 - Стенокардия неуточненная "

3.89

  2.3·10-5

"E11.7" - "I10 - Эссенциальная первичная гипертония"

2.53

  2.5·10-3

"E11.7" - "Е66.3 - Избыточный вес"

5.65

  1.2·10-10

"E11.7" - "I63 - Ишемический инфаркт мозга"

2.79

  4.6·10-4

"E11.8" - "F43.0 - Острая реакция на стресс"

32.60

  <10-35

"E11.8" - "I47.9 - Пароксизмальная тахикардия неуточненная"

4.41

  5.5·10-8

"E11.8" - "R56.8  - Другие неуточненные судороги "

11.94

  1.3·10-25

"E11.8" - "Mg Эр  <1.10 ммоль/л"

3.14

  1.5·10-5

"E11.8" - "E61.2  - Недостаточность магния "

10.26

  1.1·10-24

"E11.8" - "Е66.3 - Избыточный вес"

 

Избыточный вес – один из существенных компонентов метаболического синдрома, который является фактором риска многочисленных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Избыточная масса тела также создает излишнюю нагрузку на позвоночник, провоцируя патологические смещения позвонков и формирования межпозвонковых грыж. В настоящем исследовании, сердечно-сосудистые,  цереброваскулярные заболевания, дорсопатия и избыточный вес были ассоциированы с пониженными уровнями магния в плазме крови (0.5-0.8 ммоль/л).

Таблица 8. Состояния, коморбидные с диагнозом «Е66.3 - Избыточный вес».

О.Ш.

Р

Парные взаимодействия диагнозов

   3.17

  3.2·10-4

"Е66.3" - "I67.2 - Церебральный атеросклероз"

   3.55

  4.4·10-5

"Е66.3" - "I67.9 - Цереброваскулярная болезнь неуточненная"

   4.53

  1.4·10-6

"Е66.3" - "M51.2  - Межпозвонковая грыжа"

   3.23

  8.6·10-5

"Е66.3" - "I47.9 - Пароксизмальная тахикардия неуточненная"

   2.91

  2.6·10-6

"Е66.3" - "I20.9 - Стенокардия неуточненная"

   1.78

  4.8·10-3

"Е66.3" - "I10 - Эссенциальная первичная гипертония"

   2.66

  8.6·10-9

"Е66.3" - "I63 - Ишемический инфаркт мозга"

   1.43

  3.1·10-3

"Е66.3" - "Mg ПК  - 0.50-0.80"

 

Интересно отметить существование статистически сильного взаимодействия между железодефицитной анемией (ЖДА) и дефицитом магния (Таблица 9, Рис. 8). Наличие клинических признаков дефицита магния соответствовало 7-кратному повышению риска ЖДА. Взаимосвязь между ЖДА и дефицитом магния обусловлена, скорее всего, алиментарным фактором. Например, низкое потребление зеленолистых растений характерно как для дефицита магния, так и для дефицита фолатов, необходимых для осуществления биологических функций железа. Низкое потребление зеленостых растений также соответствует дефицитам витамина С и биофлавоноидов (витамин Р), необходимых для усвоения железа из ЖКТ [20].

Таблица 9. Железо-дефицитная анемия коморбидна с магний-дефицитным статусом пациентов («D50.8 - Другие железодефицитные анемии»).

О.Ш.

Р

Парные взаимодействия диагнозов

2.07

  5.8·10-6

"D50.8" - "Mg ПК  - 0.50-0.80"

5.19

  2.8·10-28

"D50.8" - "Mg Эр   - 1.10-1.50"

7.64

  1.3·10-42

"D50.8" - "E61.2  - Недостаточность магния "

 

Рис. 8. Коморбидные взаимодействия между ЖДА и показателями недостаточности магния.

8

Другие примеры коморбидных состояний, в которых недостаточность магния имеет центральную роль, приведены в таблице 10. Эти патологии соответствуют преимущественно долговременным последствиям дефицита магния, приводящим к нарушениями катехоламинового баланса (острое переживание стресса, нарушения сна), развитию атеросклероза и нарушениям структуры соединительной ткани (пролапс митрального клапана, миопия, снижение элачности сосудов).

 

 Таблица 10. Примеры коморбидных взаимодействий между диагнозами, связанными с магний-дефицитными состояниями.

О.Ш.

Р

Парные взаимодействия диагнозов

3.12

  7.6·10-18

"F43.0 - Острая реакция на стресс" - "G47.8 - Другие нарушения сна"

27.56

<10-35

"F43.0 - Острая реакция на стресс" - "I34.1 - Пролапс митрального клапана"

2.00

  3.8·10-9

"F43.0 - Острая реакция на стресс" - "Mg Эр   - 1.10-1.50"

1.87

  3.1·10-8

"F43.0 - Острая реакция на стресс" - "Mg ПК  - 0.50-0.80"

331.23

<10-35

"F43.0 - Острая реакция на стресс" - "H52 - Миопия"

4.74

  3.7·10-31

"G47.8 - Другие нарушения сна" - "R56.8  - Другие и неуточненные судороги "

53.58

  <10-35

"G47.8 - Другие нарушения сна" - "I34.1 - Пролапс митрального клапана"

7.00

<10-35

"G47.8 - Другие нарушения сна" - "H52 - Миопия"

26.40

<10-35

"G47.8 - Другие нарушения сна" - "Mg ПК  - 0.50-0.80"

2.00

8.3·10-5 

"H52 - Миопия" - "R56.8  - Другие и неуточненные судороги "

74.08

<10-35

"H52 - Миопия" - "I34.1 - Пролапс митрального клапана"

5.76

1.3·10-15 

"I10 - Эссенциальная первичная гипертония" - "I20.9 - Стенокардия неуточненная "

1.50

1.4·10-2 

"I10 - Эссенциальная первичная гипертония" - "Mg ПК  - 0.50-0.80"

162.32

<10-35

"I11 - Гипертоническая болезнь с преимущественным поражением сердца (эссенциальная первичная)" - "I63 - Ишемический инфаркт мозга"

1.86

6.5·10-5 

"I63 - Ишемический инфаркт мозга" - "Mg Эр - 1.10-1.50"

23.02

5.9·10-31 

"I67.2 - Церебральный атеросклероз " - "I67.9 - Цереброваскулярная болезнь неуточненная  "

62.65

<10-35

"I67.2 - Церебральный атеросклероз " - "M51.2  - Межпозвонковая грыжа "

 

Взаимосвязь обеспеченности пациентов магнием и пиридоксином

У всех пациентов была проведена оценка обеспеченности пиридоксином с использованием патентованного структурированного опросника (рационализаторское предложение РФ № 2461 от 17 ноября 2008 г) [21]. Опросник состоит из 40 пунктов, включающих различные клинические симптомы и состояния; интенсивность выраженности каждого проявления оценивалась  0..3 баллами. Максимальное значение баллов по опроснику составляло 120, сумма в 15-30 баллов соответствовала  маргинальному гиповитаминозу В6, 31-50- выраженному гиповитаминозу В6, 51 и более – глубокому гиповитаминозу В6.

Среднее значение баллов гиповитаминоза в исследованной когорте составило 20±19 баллов.  Встречаемость различных степеней дефицита существенно различалась (Рис. 9). Значительная часть пациентов (n=940, 47%) не имели дефицита (сумма баллов менее  15), пациенты с глубоким дефицитом (более 50 баллов) составили всего 16% от всех пациентов выборки (n=320).

 

Рис. 9. Встречаемость различных степеней дефицита пиридоксина

9

Сопоставление данных по балльной оценке дефицита витамина В6 с уровнями магния в крови показало достоверную обратную корреляцию: более высокая оценка дефицита пиридоксина соответствовала более низким уровням магния (Рис. 10). При этом, корреляция наблюдалась как с уровнями магния в плазме крови (коэффициент корреляции r=-0.33), так и с уровнями магния в эритроцитах (коэффициент корреляции r=-0.53). Одной из функций пиридоксина является улучшение всасываемости магния в кишечнике, перенос магния в тканях организма, поэтому дефицит пиридоксина может действительно приводить к усилению потерь магния организмом и, следовательно, снижению уровней магния в крови и других биосубстратах.

Рис. 10. Корреляции между оценкой дефицита пиридоксина и уровнями магния в эритроцитах

10

Выводы

В настоящем исследовании был проведен скрининг 2000 пациентов, поступивших в медицинские учреждения из 6 регионов России. В ходе скрининга была использована новая информационная технология интеллектуального анализа данных - метод метрических карт, что позволило изучить весь комплекс взаимодействий между уровнями магния в плазме крови и в эритроцитах с остальными 187 параметрами пациентов (анамнестические, антропометрические, демографические, диетологические и другие данные). Дефицит магния широко распространен в популяции: низкие уровни концентрации магния в сыворотке крови были установлены у 47,8% пациентов, обратившихся в многопрофильные лечебные учреждения. Показано, что в качестве нижней допустимой границы уровней магния в плазме крови целесообразно использовать значения в диапазоне 0.80..0.85 ммоль/л, так как значения уровней магния в плазме ниже 0.80 ммоль/л ассоциированы со статистически значимым повышением риска многочисленных патологий. И наоборот, значения Mg ПК > 0.8 ммоль/л соответствовали достоверному снижению нагрузки пациента коморбидными состояниями пациента. Данные уровни магния в сыворотке должны использоваться в качестве референсных значений сетевыми клинико-диагностическими медицинскими лабораториями при рутинной оценки дефицита магния у различных категорий населения России. Среднее значение уровней магния в плазме у здоровых пациентов без каких-либо диагнозов составило 0.92±0.07 ммоль/л (95% Д.И. 0.82-0.96), в эритроцитах -  2.45±0.66 ммоль/л (95% Д.И. 1.71-3.56), а при наличии даже одного диагноза по МКБ-10, уровни магния были значительно снижены (плазма,  0.86±0.19 ммоль/л, эритроциты - 1.74±0.57 ммоль/л). Важно отметить, что высокие уровни магния в плазме крови (Mg ПК > 1.3 ммоль/л) не были связаны с каким-либо патологиями, а соответствовали нормализации электролитного баланса (уровни калия в пределах нормы, отсутствие гипернатриемии). Более низкие уровни магния соответствовали более высокой оценке дефицита пиридоксина по опроснику (коэффициент корреляции r=-0.53), что косвенно подтверждает роль пиридоксина как синергиста магния. Убедительно подтвержденная в ходе исследования ассоциированная с множеством серьезных заболеваний и  патологических состояний широкая распространенность дефицита магния (а также сопутствующего дефицита пиридоксина - витамина В6) с позиций доказательной медицины диктует необходимость применения лекарственных средств, содержащих органические соли магния (пидолат, цитрат) вместе с витамином В6 для устранения и предупреждения дефицита магния. Дополнительные наблюдательные и интервенционные контролируемые исследования необходимы с целью пополнения объема данных о влиянии терапии органическими солями магния на контроль и профилактику различных заболеваний, способствующие повышению качества жизни пациентов.

 

Литература

1. Barbagallo M., Belvedere M., Dominguez L.J. Magnesium homeostasis and aging, Magnesium Research,  2009; 22 (4): 235-246

2. Громова О.А., Магний и пиридоксин: основы знаний, М., ПротоТип, 2006, 230 С. 

3. Geleijnse JM, Grobbee DE, Kok FJ. Impact of dietary and lifestyle factors on the prevalence of hypertension in Western populations. J Hum Hypertens. 2005;19 Suppl 3:S1-S4.

4. Seelig M.S., Rosanoff A. The magnesium factor. New York: Penguin Group Inc., 2003; 376.

5. Kousa  A, Havulinna AS, Moltchanova E,  Taskinen O, Nikkarinen  M, Eriksson  J, Karvonen M.  Calcium:magnesium ratio  in local groundwater  and incidence  of acute myocardial  infarction among  males in rural  Finland. Environ  Health Perspect. 2006;114(5):730-734.

6. Rubenowitz E, Molin I, Axelsson G, Rylander R. Magnesium in drinking water in relation to morbidity and mortality from acute myocardial infarction. Epidemiology. 2000;11(4):416-421.

7. Booth JV, Phillips-Bute B, McCants CB, Podgoreanu MV, Smith PK, Mathew JP, Newman MF. Low serum magnesium level predicts major adverse cardiac events after coronary artery bypass graft surgery. Am Heart J. 2003;145(6):1108-1113.

8. Tsuji H, Venditti FJ Jr, Evans JC, Larson MG, Levy D. The associations of levels of serum potassium and magnesium with ventricular premature complexes (the Framingham Heart Study). Am J Cardiol. 1994;74(3):232-235.

9. Schimatschek HF, Rempis R. Prevalence of hypomagnesemia in an unselected German population of 16,000 individuals. Magnes Res 2001; 14: 283-90.

10. Stolarz-Skrzypek K, Kuznetsova  T, Thijs L, Tikhonoff V, Seidlerova J, Richart T, Jin Y, Olszanecka A, Malyutina S, Casiglia E, Filipovsky J,  Kawecka-Jaszcz K, Nikitin Y, Staessen JA. Fatal and nonfatal outcomes, incidence of hypertension, and blood pressure changes in relation to urinary sodium excretion. JAMA. 2011;305(17):1777-1785.

11. Журавлёв Ю.И.. Избранные научные труды. М., Магистр, 1998, 416 с.

12. Березина В.В., Рудаков К.В.. О моделях алгоритмов распознавания для решения одной задачи медицинского прогнозирования. Кибернетика, 1983, № 4, с. 116-119.

13. Журавлёв Ю.И., Рудаков К.В., Торшин И.Ю.. Алгебраические критерии локальной разрешимости и регулярности как инструмент исследования морфологии аминокислотных последовательностей. Труды МФТИ, 2011, Т. 3., № 4, с. 67-76.

14. Журавлёв Ю.И., Назаренко Г.И., Рязанов В.В., Клейменова Е.Б. Новый метод анализа риска развития ишемической болезни сердца на основании геномных и компьютерных технологий. Журнал "Кардиология" №2, 2011, С.19-25.

15. Lawson AE, Daniel ES. Inferences of clinical diagnostic reasoning and diagnostic error. J. Biomed. Informatics, 44(3), 2011, 402-412.

16. Bender R, Grouven U. Logistic regression models used in medical research are poorly presented. BMJ. 1996;313(7057):628.

17. BagleySC, White H, Golomb BA. Logistic regression in the medical literature: standards for use and reporting, with particular attention to one medical domain. J Clin Epidemiol. 2001;54(10):979-985.

18.Рудаков К.В. О проблемах классификации значений признаков в задачах распознавания. Международная конференция «Интеллектуализация обработки информации» (ИОИ-8), Кипр, г. Пафос, 17–23  октября 2010 г.

19. Odvina CV, Mason RP, Pak CY. Prevention of thiazide-induced hypokalemia without magnesium depletion by potassium-magnesium-citrate. Am J Ther. 2006;13(2):101-108.

20. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины, макро- и микроэлементы, М., ГэотарМед, 2008, 947 С.

21. Громова О. А., Сатарина Т. Е., Калачева А. Г., Лиманова О. А. Структурированный вопросник по оценке дефицита витаминов. Рационализаторское предложение № 2461 от 17 ноября 2008 г.

 

Громова О.А. ГБОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия МЗ РФ 

Торшин И.Ю. ФУПМ «Московского физико-технического института»

Рудаков К.В.  ФУПМ «Московского физико-технического института»

Грустливая У.Е.  ОБУЗ «Костромская областная клиническая больница» МЗ РФ

Калачева А.Г. ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия МЗ РФ» 

Юдина Н.В. ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия МЗ РФ» 

Егорова Е.Ю. ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия МЗ РФ» 

Лиманова О.А. ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия МЗ РФ» 

Федотова Л.Э.  ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия МЗ РФ» 

Грачева О.Н. ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» МЗ РФ

Никифорова Н.В. ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» МЗ РФ 

Сатарина Т.Е. ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» МЗ РФ 

Гоголева И.В.  ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» МЗ РФ 

Гришина Т.Р. ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» МЗ РФ 

Курамшина Д.Б. ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет»  МЗ РФ

Лисицына Е.Ю. ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» МЗ РФ 

Новикова Л.Б. ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет»  МЗРФ

Керимкулова Н.В. ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия МЗ РФ» 

Владимирова И.С. ГБУЗ ВО "Родильный дом1 г. Владимира

Чекмарева М. Н. ГБУЗ ВО "Родильный дом1 г. Владимира

Лялякина Е.В. ОБУЗ «Ивановская областная клиническая больница»

Шалаева Л.А.  ОБУЗ «Ивановская областная клиническая больница»

Талепоровская С.Ю. ОБУЗ «Ивановская областная клиническая больница»

Силинг Т.Б. ОБУЗ «Ивановская областная клиническая больница»

Семенов В.А. ГУЗ «Кемеровская областная клиническая больница»

Семенова О.В. ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия МЗРФ»

Назарова Н.А. ГУЗ «Кемеровская областная клиническая больница»

Галустян А.Н. Клиника ГБОУ ВПО «Санкт Петербургская медицинская академия МЗРФ»,

Сардарян И.С. Клиника ГБОУ ВПО «Санкт Петербургская медицинская академия МЗРФ»